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对PTSD生物学机制的新认识及其治疗理念上的转变  

2009-08-10 00:50:33|  分类: 菁华采汲——心理 |  标签: |举报 |字号 订阅

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2005-6-8 18:21:06   (中南大学湘雅二医院精神卫生研究所,湖南 长沙 410011)   黄国平, 张亚林
摘要: PTSD是遭遇创伤性事件后的一种典型精神障碍,可以给个体带来沉重的心理和经济负担,但具体的生物学机制和为什么容易慢性化,却不明了。近年来,对PTSD生物学机制的探讨已经成为不同医学研究领域的研究热点。同时,随着对PTSD生物学机制认识的不断更新,其治疗理念和方法学技术也在进行相应的转变。而治疗实践中的新问题也必将进一步推动PTSD生物学机制的再研究。探讨上述问题,无疑将得到哲学上的有益启示。

对创伤后应激障碍(PTSD)的认识已有100余年的时间,只是它被曾冠名为“炮弹休克”、“战争神经症”、“强奸创伤综合症”等。直到1980年,美国精神障碍诊断和统计手册(DSM-Ⅲ)才首次出现PTSD的诊断标准,描述个体在经历了痛苦、恐惧和无助等情绪体验的威胁生命的创伤性事件后,主要表现为对创伤性事件的反复性再体验、回避行为/麻木情感、警觉性增高等三大症状,是一种典型的应激相关精神障碍。由于各种人为或自然灾害如地震、洪水、交通事故、战争和强奸、抢劫等的此起彼伏,从而导致了PTSD的高发病率、高患病率,并且容易慢性化,治疗效果差等,都严重影响了战争救治和个体社会功能而倍受关注。现着重探讨PTSD生物学机制的新认识,以及它对治疗理念转变的影响。

1. PTSD生物学机制的新认识

目前对PTSD生物学机制的研究热点是明确PTSD的易感因素和相关的神经生物学机制。其易感因素可大致分为:创伤前因素主要包括性别、精神病家族史、既往重大精神创伤史等;围创伤期因素主要包括创伤的性质和严重程度、持续时间,个体的分离症状等;创伤后因素主要包括应付方式、社会支持和早期干预等。不同个体的PTSD,其具体的易感因素并不相同,这些因素各占多大比例,以及它们到底如何相互作用,至今不明。而PTSD的神经生物学机制研究,已经表明它不同于一般应激反应和其它精神疾病如抑郁症等,有其独特之处。

1.1. 神经内分泌

许多研究证实,PTSD存在下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)的紊乱,如Bremner等[1]通过对比发现,PTSD患者的脑脊液促肾上腺释放因子(CRF)含量明显高于正常对照组。而CRF是调节应激所致内分泌、自分泌以及行为反应的最重要的神经调质之一,可以抑制过度的应激反应,对机体起着保护作用。动物实验表明,反复应激可导致外周皮质醇升高,由此推测海马体积的萎缩与大脑持续性皮质醇激素水平升高有关。然而,早期研究发现[2],越战PTSD的24小时尿可的松排泄量低于越战非PTSD组和正常对照组。后来研究进一步表明,PTSD的外周皮质醇主要为日间低限低于正常,而高限与正常组无异,总体表现为日间波动范围更大。Yehuda等[3]推测PTSD首先存在HPA轴的过度激活,由于负反馈作用,最终表现HPA轴的过度抑制,所以许多PTSD患者的CRF增高,而外周皮质醇激素水平降低。其它依据包括:ACTH对CRF的反应迟钝;外周血淋巴细胞皮质醇受体的敏感性增高等。创伤急性期的低可的松水平可以预测PTSD的发生。

1.2. 神经生化

PTSD存在明显的高警觉症状如失眠、容易受到惊吓等,推测PTSD存在儿茶酚胺方面的异常。PTSD的24小时尿去甲肾上腺素(NE)、肾上腺素排泄量的明显增加,血小板α2-肾上腺能代偿性下调等都表明NE的确参与了PTSD高警觉症状的形成和维持。5-羟色胺(5-HT)介导了脑内精神行为的抑制过程,脑内5-HT低功能可以增加PTSD的易急惹和攻击性,还与失眠等睡眠紊乱关系密切。采用5-HT再摄取抑制剂(SSRI)可提高神经突触间隙的5-HT浓度对改善PTSD症状有较等都说明了5-HT可能参与了PTSD的致病过程。

谷氨酸系统的过度活动可以导致记忆痕迹的形成。安定类和酒精可缓解PTSD症状,都与它们具有潜在的促GABA的作用有关。这些致遗忘剂往往诱导顺行性遗忘,而与逆行性遗忘关系不大。所以创伤后早期使用药物理论上可阻断PTSD的形成。但实际结果是,创伤后立即予以安定类,不但没有作用,反而有害[4]。阿片系统被认为与PTSD的回避/警觉性症状有关。如发现PTSD病人的血浆β-内啡肽浓度下降、痛阈更低。应激情况下,CRF不仅可促进ACTH释放而且还可以引起β-内啡肽的增加。血浆β-内啡肽浓度下降的机制可能类似于ACTH释放对CRF 反映迟钝的情况。

1.3. 神经免疫学

80年代以前,几乎不提神经系统和免疫系统还存在相互交流问题。所以,精神神经免疫学(PNI)也是最近20余年兴起的一门交叉或边缘学科。从海湾战争归来的老兵常常患有风湿病、结节病以及多发性硬化等涉及免疫学发生机制的疾病,提示免疫学改变可能参与了PTSD的发生和维持。目前对PTSD的免疫学研究并不多,并且大多数研究都来自持续多年的慢性PTSD,早期的研究对象主要为男性的战争老兵。PTSD存在明显的免疫异常,主要发现慢性PTSD存在Th2样细胞因子增加的情况,如血浆IL-6、IL-10等升高,其细胞因子廓图大体上类似于慢性精神应激模式,但淋巴细胞亚群、自然杀伤性K细胞毒性(NKCC)和皮肤延迟性超敏反应(DTH)则与之不同[5]。而急性PTSD是否也存在类似的细胞因子廓图,当同时考虑Th1样细胞因子时,Th1/ Th2的比例改变如何?这些改变同样存在中枢神经系统吗?那么免疫改变在PTSD的病因学中到底起着什么样的作用?都是未来要解决的问题。

1.4. 脑解剖及功能

神经影象学研究发现PTSD的海马体积缩小,并且与个体陈述性记忆等损害直接相关。当PTSD症状唤起时,杏仁核的活动明显增强,而前扣带回皮质(ACC)和扣带下回(SG)活动下降,并将杏仁核活动的增强解释可能是ACC和SG活动下降减弱了对杏仁核活动的抑制的结果。患者病理性记忆的增强与杏仁核等部位的突触效能的增加(LTP)有关。神经细胞最常见的两种即早基因(IEGs)c-fos、c-jun等在将细胞外信号转变为持久的细胞表现型改变(如LTP)的过程中有重要作用。而Ca2+内流入突触后膜是LTP产生的触发因素,Ca2+可通过兴奋性谷胺酸NMDA受体耦联的离子通道进入突触后膜导致其游离Ca2+升高是LTP形成的必要条件之一。所以LTP形成需要有基因转录和新蛋白质合成,伴有突触形态结构的改变[6]。分子机制上,认为cAMP 反应序列结合蛋白(CREB)和神经细胞黏附分子(NCAM)与LTP形成的关系密切。

2. PTSD治疗理念和方法的转变

对PTSD生物学机制的深入认识,无疑将影响PTSD治疗理念的转变和为治疗方案的最优化提供直接的理论和实验依据。其最终目的是促进病人的早日康复和预防PTSD的发生。

2.1.从片面追求心理治疗的效果到药物、心理治疗的并重

PTSD的生物学改变,再次强调了精神应激对机体的重要影响,并提示我们,对PTSD采用药物治疗的重要性和可能性。除了针对神经生化如5-HT改变的药物5-HT再摄取抑制剂(SSRI)的应用以外,加用糖皮质激素似乎可以保护大脑海马神经元;采用免疫调节的方法,似乎至少可以逆转PTSD业已存在的免疫学改变。传统认为精神应激引起的应激相关性精神障碍,诸如采用支持性心理治疗、认知治疗、行为治疗(想象暴露法、眼动脱敏法)一般都可以取得较好的效果,鲜有合并药物者。并且大多数急性应激反应可以随着时间的推移而自然恢复,然而PTSD则容易慢性化,甚至可以持续几十年不愈。这些都说明PTSD的生物学改变在其发生和病程迁延中扮演了重要角色。单纯心理治疗难以取得满意的效果,也反面印证了药物治疗对缓解PTSD症状可能。心理治疗的效果尚受个体的人格特征、疾病病程等多方面影响。合并药物治疗不仅可以稳定病人情绪,增加心理治疗的合作程度,并且心理治疗也可增加患者坚持服药的依从性。

2.2.从SSRI类到更多药物的选择

到目前为止,美国FDA只批准了两种SSRI类药物佐洛复(舍曲林)、赛乐特(帕罗西汀)用于PTSD的临床治疗。但人类的好奇与探索心理远非满足于此。PTSD的生物学改变涉及了多个系统,而具体的某种药物往往只针对其生物学改变的某个靶点。寄望于某种或某类药物解决PTSD的所有症状几乎徒劳。所以研究者们根据PTSD可能的生物学机制,采用双盲对照研究表明治疗PTSD有效的药物包括单胺氧化抑制剂(MAOI)如苯乙肼;三环类抗抑郁剂(TCA)如阿米替林、丙米嗪;抗癫痫药妥泰[7]。其它一些开放性实验表明米氮平、呢法唑酮、卡马西平、丙戊酸钠、可乐定、心得安、氟呋沙明等也有一定效果。抗精神病药如奥氮平对改善攻击、易怒、自毁行为和睡眠等方面有好处,可作辅助治疗。这样为临床医生和患者提供了更广的药物选择空间。还有,随着PTSD生物学机制的进一步明确,某些新的药物治疗方法必将为PTSD患者带来新的曙光。但要知道,仅从动物实验到临床验证,就需要若干年的时间,何况PTSD还有许多尚未揭开的生物学之迷,所以还需要些耐心。

2.3.从治疗PTSD到对其合病的关注

合病,就是个体同时患两种或以上的疾病。显然,只有这两种或以上的疾病存在某些共同的发病机制才可能有合病现象的发生。心理-神经-内分泌-免疫学网络告诉我们,精神应激通过神经系统与免疫系统是相互作用和影响的。免疫信息分子不仅可由免疫细胞分泌,并且神经细胞在接受免疫信息分子影响的同时,自身也分泌免疫信息分子。神经-内分泌系统和免疫系统的信息物质有很多同源性,其相关受体交叉分布,致使受体成为神经递质、激素、细胞因子等信息物质的中介物。从这个理论讲,PTSD实际上是多系统损害的全身性疾病,这为合病现象提供了可能的理论解释。临床也确实发现约80%的PTSD患者至少合并一种其它精神障碍[8]。合并精神疾病之外,还可以合并躯体疾病,如不少的PTSD患者常合并有自身免疫性疾病、心脏病、睡眠障碍、呼吸系统疾病等。PTSD可以加重或恶化这些躯体疾病或精神障碍,而后者无疑将影响PTSD的转归及预后。所以治疗PTSD的同时,应关注其合病的治疗。如采用持续正压呼吸治疗(CPAP)治疗睡眠呼吸障碍[9];未来尚可能采用免疫调节法缓解PTSD症状。

2.4.从PTSD治疗到治疗、预防并举

由于人们对PTSD概念的定位也在不断的演变中[10],如DSM-Ⅳ放宽了对创伤性事件的诊断标准,同时更强调个体对事件的强烈情绪反应(如痛苦、恐惧、无助等),这样创伤性应激源扩大到诸如患重大的躯体疾病、目睹创伤场面等等,自然其生物学机制远没有搞清楚。在生物学机制还没有搞清楚的情况下,也就造成了PTSD总体治疗效果差的尴尬局面,或者说现有的药物治疗抑或心理治疗都只能够解决部分问题,不少接受治疗的患者都或多或少的残留一些令人苦恼的症状。但PTSD一旦形成,就容易慢性化,致使患者相当痛苦,严重影响其生活质量和社会功能。所以预防也就现得特别的重要。另外,科学是能够被证伪的,也就是讲,还是有一些PTSD会自发缓解。对这些病例的深入了解,无疑将从另外一个角度为PTSD的治疗和预防提供一些好的启示。具体预防尚可以包括平时进行与创伤相关的心理卫生教育;创伤后立即开展支持性的心理治疗;对高危人群进行特殊干预等都可能大大降低PTSD的发病率。

3. 留给我们的哲学启示

对PTSD生物学机制认识的每一步深入和其对PTSD治疗理念的转变,都充分体现了认识本身的无止境性和人类自身认识的有限性之间的矛盾,反映了临床实践和基础研究工作的诸多矛盾和统一,给了我们许多有益的哲学启迪。

3.1.任何对真理的逼近都来源于实践

生物学机制方面,动物实验已表明,反复应激可以导致应激性激素如CRF、皮质醇等升高,往往导致细胞免疫的抑制。而研究却发现PTSD患者外周皮质醇水平降低,才意识到HPA轴可能存在负性抑制的增强;对PTSD的免疫学研究表明精神应激对免疫的影响并不简单归纳为免疫抑制或增强,而很可能是免疫调节的紊乱。除了从细胞、分子水平上探讨PTSD的发生机制外,还从基因水平探讨了PTSD的病理性记忆增强与神经突触、神经可塑性的关系。这一步一步看似微小的机制认识的深入,都无不反映了人类频繁和复杂的实践活动。无数科学研究得出的一个令人兴奋的发现,在扩大到另外的范围,又可能成为瞬间的谬误,这本身也反映了真理存在的相对性。治疗中发现问题,推动相关机制的研究,然后在又在治疗中验证、总结。不断的实践,才不断的提出问题,又进一步的解决问题,从而带着问题去逼近问题的本质。

3.2.科学技术是保证

无疑人类每一次真实的实践活动,都要依赖于生产工具来完成。而人类无穷的智慧往往体现在生产工具的变革中。利用先进的生产工具,人类又可以进行更为深入的实践活动,作更多智慧的积累。在没有现代高、精、尖神经影象学技术如CT、MRI以前,研究者们无法了解到PTSD患者具体到神经核团体积的改变,更谈不上对其功能的了解。自从更为先进的核医学技术fMRI、PET、MRS等出现以后,不仅可以静态了解患者脑解剖结构的异常,还可以动态了解当PTSD症状明显的时候,到底是哪些具体核团在活动,从而为描绘PTSD症状的神经环路提供了直接的依据。fMRI的出现,使人类探讨心理活动的神经生物学机制大大向前推进了一步。由此,fMRI技术的创建者劳特布尔和曼斯菲尔德获得了2003年度诺贝尔生理或医学奖。要从分子水平上了解PTSD的生物学机制,都与近10年来基因组学、分子生物学等高新技术的快速发展分不开的。当然,每一种看似先进的研究技术,都存在其相对的使用范围,也自然有它较为明显的弊端。任何科学的研究结论也正因为研究工具和技术的弊端存在,也相反地说明了这种结论在一定时间和空间范围的合理性。而人类对知识的无尽探求又推动着更为先进和精密技术的诞生。

3.3.科学假设和科学理论可以相互转化

采用SSRI类药物对PTSD有效,进而推测5-HT参与PTSD的发生机制,如脑内5-HT的功能降低可能与PTSD的高警觉症状:易急惹、好攻击、常失眠等有关。形成这样的科学假设以后,就要进行大量大胆而不畏失败的实验以求验证,从而反复验证最终形成科学理论:5-HT参与PTSD的发生,但无论如何,总会发现一例PTSD患者没有5-HT的改变,但它并没有推翻想要的结论,因为它符合了科学一定是可以证伪的原则,即这样的科学结论在一定范围内是正确的。当得知PTSD存在HPA轴紊乱和交感神经兴奋等这样一个科学结论后,已知道神经-内分泌-免疫系统相互影响,相互作用,就可形成免疫系统也可能参与了PTSD的发生或影响了其病程这样一个假设。并且免疫系统和神经系统存在共同的信使分子即细胞因子,也为这种假设的验证提供了可能,也就是说,任何假设一定是建立在已有的研究结论之上。科学假设和科学理论都属于认识的两个范畴,二者是辨证统一的,可以相互转化[11]。科学没有永恒的理论,新理论的形成伴着新问题的出现,所以我们要学会放弃过时的理论以建立新假设,在实践中验证新假设,这样可使我们少走弯路。

3.4.PTSD的生物学机制探求和治疗观转变体现了系统观

对PTSD的生物学研究涉及多个系统,分别从大体解剖结构、细胞、分子水平等不同角度不同层次来探讨,而这些不同层次又相互影响,构成了PTSD复杂的生物学机制的整体观、系统观。也可以看出,神经科学并不是把精神现象简单还原成神经传导,也不能仅仅用突触、受体和神经环路变化来解释各种精神活动。任何一种较高级的运动形式中,必然包括较低级的运动形式,而且服从低级运动形式的基本规律,不过,高级的运动形式同时又有自己独特的、为低级运动形式所不具备的运动发展规律。我们可以用神经生化、神经生理来解释精神现象,但精神现象却不能仅仅还原为神经生化、神经生理现象。生物学机制的深入影响了治疗理念转变。从片面的心理治疗到药物、心理治疗并重;从单纯治疗PTSD到同时治疗其合病;从治疗到预防、治疗并重等理念的转变;不同治疗方法可同时应用一个个体身上,而我们只是取各种治疗方法和各合并治疗方法的最佳好处,回避其治疗弊端,从而达到心、身、社会的全面康复和未来人格的进一步成长,处处都体现了系统论的观点。未来PTSD的生物学机制和治疗策略的最优化,都应该有系统观的哲学思想作指导,方可避免“瞎人摸象,各执己见”的结果。

参考文献:

[1] BREMNER JD, RANDALL P, SCOTT TM,et al. MRI-based measurement of hippocampal volume in patients with combat-related posttraumatic stress disorder(J). Am J Psychiatry. 1995;152(7):973-81

[2] MASON JW, GILLER EL, Kosten TR, et al. Urinary free-cortisol levels in post traumatic stress disorder patients(J). J Nerv Ment Disord.1986; 174:145-159

[3] YEHUDA R, BIERER LM, Schmeidler J,et al. Low cortisol and risk for PTSD in adult offspring of holocaust survivors(J). Am J Psychiatry. 2000 ;157(8):1252-9

[4] GELPIN E, BONNE O, PERI T,et al. Treatment of recent trauma survivors with benzodi- azepines; a prospective study(J). J Clin Psychiatry.1996;57:390–4

[5] WONG CM.Post-traumatic stress disorder:advance in psychoneuroimmunology(J).Psychiatr Clin N Am.2002(25):369-383

[6] 马原野,王建红主编.认知神经科学原理和方法(M).重庆:重庆出版社,2003:203

[7] HAGEMAN I,ANDERSEN HS,JORGENSEN MB. Post-traumatic stress disorder: a review of psychobiology and pharmacotherapy(J).Acta Psychiatr Scand,2001,104(6):411-422

[8] HELZER JE,ROBINS LN,MCEVOY L.Posttraumatic stress disorder in the general population:findings of the Epidemiologic Catchment Area survey(J).N Engl J Med,1987;317:1630-4

[9] 黄国平,张亚林.PTSD睡眠障碍的研究进展(J).临床精神医学,2004(已录用)

[10] 黄国平,张亚林.海洛因依赖者的创伤性事件及其PTSD症状频率(J).中国临床心理学杂志,2004(已投稿)

[11] 陈贵海,周江宁.神经递质认识过程的哲学思考(J).医学与哲学,2002,23(3):10

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